炎症发生时，免疫细胞会大量释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS 参与病原清除和细胞信号传导，是炎症反应不可缺少的一环，但一旦产生过量，就会无差别地攻击周围的蛋白质、核酸和细胞外基质。透明质酸（hyaluronan，HA）正是细胞外基质中最容易受到波及的成分之一：它广泛分布于人体组织和体液中，其生理功能与糖链长度密切相关。完整的高分子量 HA 维持着组织的润滑、黏弹性和稳态，糖链一旦被切短，不仅原有功能随之丧失，产生的片段还可能进一步传递炎症信号。因此，HA 在炎症环境中能否保持链的完整，直接关系到组织损伤的程度。
炎症中的 HA 还会获得一种特殊的修饰。在炎症条件下，间 α 抑制剂（inter-α-inhibitor，IαI）家族蛋白聚糖的重链（heavy chain，HC）会被共价转移到 HA 糖链上，形成稳定的 HC·HA 复合物，这也是目前已知 HA 唯一的一种共价修饰。长期以来，HC·HA 在炎症组织中的积累究竟意味着什么，研究者看法并不一致：在有些情境中它被认为参与病理过程，在另一些情境中又被视为保护机制的一部分。一个核心问题始终缺少直接证据：重链修饰本身，能否改变 HA 在 ROS 面前的命运？
图 1｜重链修饰透明质酸（HC·HA）示意图。透明质酸长链上共价连接着重链蛋白（深蓝色团块），红色粒子代表炎症环境中的活性氧。（本文配图均为原创示意图，非原文图）
2026 年 9 月 28 日，维克森林大学医学院 Adam R. Hall 团队联合曼彻斯特大学、加州大学戴维斯分校、康奈尔大学和俄克拉荷马大学的研究者在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表研究，第一作者为 Suruchi Poddar，文章题为 “A role for heavy chain-modification in protecting hyaluronan from free radical fragmentation during inflammation”。
DOI：10.1073/pnas.2611716123
要回答上述问题，需要一种能直接读出糖链长度变化的方法。作者采用固态纳米孔（solid-state nanopore，SSNP）单分子分析：溶液中的单个 HA 分子在电场驱动下逐一穿过纳米尺度的孔道，分子大小不同，对离子电流的阻断程度也不同，由此可以还原整个样品的分子大小分布。作者先在体外比较未修饰 HA 与 HC·HA 在 ROS 处理前后的分布变化，再设置游离蛋白混合对照，最后用马关节滑液来源的天然样品加以验证。
图 2｜固态纳米孔单分子分析示意图。单个分子穿过薄膜上的纳米孔时会短暂阻断离子电流，右侧的电流下降信号对应一次分子穿越事件，统计大量事件即可得到样品的分子大小分布。（示意图）
对比结果十分清楚。在相同 ROS 条件下，未经修饰的 HA 分子大小分布明显向短链方向移动，表明糖链在短时间内被大量切断；而处于 HC·HA 复合物中的 HA 分布基本维持原状，表现出很强的抗降解能力。换言之，重链修饰使原本容易被自由基打断的糖链，获得了保持完整的本领。
图 3｜活性氧作用下两种透明质酸的命运对比。左：未修饰的 HA 在 ROS 攻击下被切成短片段；右：带有重链修饰的 HC·HA 在相同环境中保持糖链完整。（示意图）
值得注意的是，这种保护并不来自体系中多出的抗氧化成分。作者将 HA 与未结合的抗氧化蛋白混合，其中也包括携带重链的组分，但这些样品在 ROS 下依然迅速断裂。只有当重链以共价方式真正连接到 HA 骨架上时，保护作用才会出现。这排除了「蛋白在旁清除自由基」的简单解释，说明保护来自共价复合物本身的结构。
作者进一步在生理样品中检验了这一结论。取自炎症关节的马滑液中，HA 的重链含量较高，这类样品在 ROS 攻击下明显比健康关节滑液中低重链含量的 HA 更能保持链的完整。滑液 HA 的降解和黏弹性下降是骨关节炎等炎症性关节病的典型特征，这一结果提示，炎症部位 HC·HA 的积累并非偶然伴随现象，而可能是组织在氧化压力下保住 HA 的一种主动方式。
总结
这项工作的意义体现在两个层面。在生物学层面，它把 HC·HA 从一个「炎症中出现的现象」确定为一种有明确功能的保护策略：通过给糖链加上共价连接的重链，让关键的基质分子在自由基环境中存活下来，这为理解炎症组织如何维持基质稳态、以及关节等部位 HA 降解的调控机制提供了新的依据。在方法学层面，这项工作再次显示了固态纳米孔在糖胺聚糖分析上的价值：对于这类缺乏统一电荷与构象、难以用传统方法精确测定大小分布的大分子，纳米孔可以无需标记、逐个分子地给出尺寸信息，把「断没断、断了多少」从间接推测变成可量化的直接证据。后续值得关注的是，重链的保护作用是否存在修饰程度上的依赖关系，以及这一机制在人源炎症样品中是否同样成立。
原文信息：Poddar S, Erxleben DA, Dodd RJ, Reesink HL, Green DE, DeAngelis PL, Day AJ, Hall AR. Proc Natl Acad Sci USA. 2026; 123(40): e2611716123. 此前版本于 2026 年 1 月 12 日以预印本形式发表于 bioRxiv（DOI: 10.64898/2026.01.12.699012）。